МУТАЦІЇ STK11 І KEAP1 ЯК ПРОГНОСТИЧНО-ПРЕДИКТИВНІ МАРКЕРИ ЕФЕКТИВНОСТІ ІМУНОТЕРАПІЇ ПРИ НЕДРІБНОКЛІТИННОМУ РАКУ ЛЕГЕНЬ
DOI:
https://doi.org/10.24061/2413-0737.30.2.118.2026.24Ключові слова:
недрібноклітинний рак легень; STK11; KEAP1; імунотерапія; біомаркериАнотація
Недрібноклітинний рак легень залишається однією з провідних причин смертності від злоякісних новоутворень у світі. Впровадження інгібіторів контрольних точок імунної відповіді значно покращило результати лікування, однак ефективність імунотерапії залишається неоднорідною, що зумовлює необхідність пошуку нових предиктивних біомаркерів.
Мета дослідження – проаналізувати сучасні дані щодо ролі мутацій STK11 і KEAP1 як прогностично-предиктивних маркерів ефективності імунотерапії при недрібноклітинному раку легень та їх впливу на імунне мікрооточення і результати лікування.
Матеріал і методи. Проведено огляд літератури з використанням бази даних PubMed за період 2020–2025 років. Відібрано клінічні дослідження, метааналізи та експериментальні роботи щодо впливу мутацій STK11 і KEAP1 на ефективність інгібіторів контрольних точок імунної відповіді.
Результати. Мутації STK11 і KEAP1 виявляються, відповідно, у 15–20% та 10–15% випадків НДКРЛ і асоціюються з несприятливим прогнозом. Втрата функції STK11 призводить до метаболічного перепрограмування та формування імунологічно «холодного» мікрооточення з низькою інфільтрацією CD8+ Т-лімфоцитів. Інактивація KEAP1 активує NRF2-залежні антиоксидантні механізми і пригнічує інтерфероновий сигналінг. Ко-мутації STK11/KEAP1 формують найбільш агресивний підтип пухлин. Найгірші результати спостерігаються при моноімунотерапії інгібіторами PD-1/PD-L1, де частота відповіді значно нижча, а виживаність скорочується. Імунохіміотерапія частково покращує результати, тоді як подвійна імунотерапія демонструє помірне підвищення ефективності. Перспективними є комбіновані підходи, спрямовані на метаболічні механізми резистентності та активацію вродженого імунітету.
Висновки. Мутації STK11 і KEAP1 є важливими негативними прогностично-предиктивними маркерами при НДКРЛ, що формують імуносупресивне мікрооточення та знижують ефективність імунотерапії. Визначення їх статусу може покращити персоналізацію лікування та вибір оптимальної терапевтичної стратегії.
Посилання
Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-63. DOI: 10.3322/caac.21834.
Stinchcombe TE. Narrative review: blood and tumor biomarker testing in non-small cell lung cancer without an oncogenic driver. Transl Lung Cancer Res. 2023 Jan 31;12(1):158-67. DOI: 10.21037/tlcr-22-530.
Provencio-Pulla M, Pérez-Parente D, Olson S, Hasan H, Balea BC, Rodríguez-Abreu D, et al. Identification of non-actionable mutations with prognostic and predictive value in patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Clin Transl Oncol. 2024 Jun; 26(6):1384-94. DOI: 10.1007/s12094-023-03362-8.
Cordeiro de Lima VC, Corassa M, Saldanha E, Freitas H, Arrieta O, Raez L, et al. STK11 and KEAP1 mutations in non-small cell lung cancer patients: Descriptive analysis and prognostic value among Hispanics (STRIKE registry-CLICaP). Lung Cancer. 2022 Aug;170:114-21. DOI: 10.1016/j.lungcan.2022.06.010.
Shiller M, Johnson M, Auber R, Patel SP. Clinical perspectives on the value of testing for STK11 and KEAP1 mutations in advanced NSCLC. Front Oncol. 2024 Dec 5;14:1459737. DOI: 10.3389/fonc.2024.1459737.
Shrestha A, Li Y, Huang L, Li S, Zhou Y, Gu J, et al. Redox phenotype confers T cell-exclusion microenvironment and resistance to immunotherapy by suppressing STING/MDA5 expression and interferon signaling in lung cancers harboring KEAP1/STK11 mutations. Front Oncol. 2025 Nov 25;15:1676797. DOI: 10.3389/fonc.2025.1676797.
Liang Y, Maeda O, Kondo C, Nishida K, Ando Y. Effects of KRAS, STK11, KEAP1, and TP53 mutations on the clinical outcomes of immune checkpoint inhibitors among patients with lung adenocarcinoma. PLoS One. 2024 Jul 22;19(7):e0307580. DOI: 10.1371/journal.pone.0307580.
Scalera S, Ricciuti B, Mazzotta M, Calonaci N, Alessi JV, Cipriani L, et al. Clonal KEAP1 mutations with loss of heterozygosity share reduced immunotherapy efficacy and low immune cell infiltration in lung adenocarcinoma. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):275-88. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.12.002.
Sun L, Handorf EA, Zhou Y, Borghaei H, Aggarwal C, Bauman J. Outcomes in patients treated with frontline immune checkpoint inhibition (ICI) for advanced NSCLC with KRAS mutations and STK11/KEAP1 comutations across PD-L1 levels. Lung Cancer. 2024 Apr; 190:107510. DOI: 10.1016/j.lungcan.2024.107510.
De Giglio A, De Biase D, Favorito V, Maloberti T, Di Federico A, Zacchini F, et al. STK11 mutations correlate with poor prognosis for advanced NSCLC treated with first-line immunotherapy or chemo-immunotherapy according to KRAS, TP53, KEAP1, and SMARCA4 status. Lung Cancer. 2025 Jan;199:108058. DOI: 10.1016/j.lungcan.2024.108058.
Ricciuti B, Lamberti G, Puchala SR, Mahadevan NR, Lin JR, Alessi JV, et al. Genomic and Immunophenotypic Landscape of Acquired Resistance to PD-(L)1 Blockade in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1311-21. DOI: 10.1200/JCO.23.00580.
Di Federico A, De Giglio A, Parisi C, Gelsomino F. STK11/LKB1 and KEAP1 mutations in non-small cell lung cancer: Prognostic rather than predictive? Eur J Cancer. 2021 Nov;157:108-13. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.08.011.
Boeschen M, Kuhn CK, Wirtz H, Seyfarth HJ, Frille A, Lordick F, et al. Comparative bioinformatic analysis of KRAS, STK11 and KEAP1 (co-)mutations in non-small cell lung cancer with a special focus on KRAS G12C. Lung Cancer. 2023 Oct;184:107361. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.107361.
Gutiérrez-Babativa L, Wagner-Gutiérrez N, Rojas L, Zuluaga J, Arrieta O, Cardona AF. Overcoming immunotherapy resistance in non-small cell lung cancer: a narrative review of related factors. Immunotherapy. 2025 Aug;17(11):823-33. DOI: 10.1080/1750743X.2025.2536454.
Scalera S, Ricciuti B, Mazzotta M, Calonaci N, Alessi JV, Cipriani L, et al. Clonal KEAP1 mutations with loss of heterozygosity share reduced immunotherapy efficacy and low immune cell infiltration in lung adenocarcinoma. Ann Oncol. 2023 Mar;34(3):275-88. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.12.002.
Proulx-Rocray F, Routy B, Nassabein R, Belkaid W, Tran-Thanh D, Malo J, et al. The prognostic impact of KRAS, TP53, STK11 and KEAP1 mutations and their influence on the NLR in NSCLC patients treated with immunotherapy. Cancer Treat Res Commun. 2023;37:100767. DOI: 10.1016/j.ctarc.2023.100767.
Gandhi MM, Elkrief A, Moore CG, Ricciuti B, Alessi JV, Richards AL, et al. Gene Copy Deletion of STK11, KEAP1, and SMARCA4: Clinicopathologic Features and Association With the Outcomes of Immunotherapy With or Without Chemotherapy in Nonsquamous NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Jun;20(6):725-38. DOI: 10.1016/j.jtho.2025.01.016.
Han Y, Wang J, Pang B, Zhang J, Zhao X, Hao S, et al. Immune checkpoint inhibitors have limited efficacy in SMARCA4-deficient non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2025 Nov 30;14(11):5000-16. DOI: 10.21037/tlcr-2025-921.
Moskalenko Y. Biological mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors and overcoming this resistance: Challenges in medical oncology. Regul Mech Biosyst. 2024;15(1):83-91. https://doi.org/10.15421/022412
Moskalenko Y, Kovchun V, Gyriavenko N. Immune subtype as a moderator of the prognostic significance of mutations in lung adenocarcinoma: a TCGA data analysis. Arch Clin Med. 2025;31(2):16-22. https://doi.org/10.21802/acm.2025.2.1
Cucurull M, Notario L, Sanchez-Cespedes M, Hierro C, Estival A, Carcereny E, et al. Targeting KRAS in Lung Cancer Beyond KRAS G12C Inhibitors: The Immune Regulatory Role of KRAS and Novel Therapeutic Strategies. Front Oncol. 2022 Jan 13;11:793121. DOI: 10.3389/fonc.2021.793121.
Stinchcombe TE. Narrative review: blood and tumor biomarker testing in non-small cell lung cancer without an oncogenic driver. Transl Lung Cancer Res. 2023 Jan 31;12(1):158-67. DOI: 10.21037/tlcr-22-530.
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2026 І. Винниченко, В. Ковчун, О. Дєдова, О. Мужичук
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
