МЕХАНІСТИЧНІ АСПЕКТИ ТКАНИННОСПЕЦИФІЧНОЇ РЕГУЛЯЦІЇ ГЕНА NOS3 (RS2070744) ПРИ COVID-19

Анотація

Мета дослідження – вивчити тканинноспецифічні транскрипційні ефекти промоторного варіанта NOS3 rs2070744 за допомогою аналізу eQTL для з’ясування його потенційної регуляторної ролі у функціонуванні ендотелію та внеску в патофізіологію COVID-19.
Матеріал і методи. Генотипування локусу NOS3 (rs2070744) виконано в 72 пацієнтів із середньотяжким і тяжким перебігом COVID-19 та 48 пацієнтів із легким перебігом захворювання. Геномну ДНК виділяли з лейкоцитів периферичної крові, а алельну дискримінацію цільового SNP проводили методом RT-PCR. Тканинноспецифічні транскрипційні ефекти варіанта NOS3 rs2070744 надалі оцінювали шляхом аналізу eQTL на основі загальнодоступних даних бази QTLbase.
Результати. Усього ідентифіковано 82 eQTL, з яких усі класифіковані як цис-регуляторні варіанти, що охоплювали 13 тканин та органів. Варіант NOS3 rs2070744 продемонстрував транскрипційні взаємодії з 27 генами, причому регуляторні ефекти переважно опосередковувалися T-алелем. Цей алель був здебільшого пов’язаний зі зниженням експресії низки генів, зокрема KCNH2 у мозочку та центральній нервовій системі, AOC1 - у міокарді лівого шлуночка, WDR86 - в індукованих плюрипотентних стовбурових клітинах (iPSC) та ASB10 - у нирковій тканині. Водночас T-алель виявляв і активувальні транскрипційні ефекти, сприяючи підвищенню експресії AOC1, ASIC3, GIMAP2 та TMEM176A у жировій тканині, а також CHPF2 та TMUB1 в iPSC, дендритних клітинах і нирках.
Висновки. Поліморфізм NOS3 rs2070744 демонструє виражену тканинноспецифічну регуляторну активність, при цьому функціональний T-алель впливає на експресію широкого спектра генів. Сукупність виявлених транскрипційних ефектів свідчить про те, що цей варіант може виступати модифікатором ендотеліальної та імунної функції, потенційно визначаючи тяжкість перебігу COVID-19 та особливості його прогресування.