ЛІПОПРОТЕЇН (а) ЯК СУЧАСНИЙ МАРКЕР СЕРЦЕВО-СУДИННОГО РИЗИКУ: ВІД ПАТОФІЗІОЛОГІЇ ДО ТЕРАПЕВТИЧНИХ ПЕРСПЕКТИВ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)
DOI:
https://doi.org/10.24061/2413-0737.30.1.117.2026.20Ключові слова:
ліпопротеїн(а); атеросклероз; окиснені фосфоліпіди; серцево-судинний ризик; стеноз аортального клапана; пелакарсен; мувалаплінАнотація
Атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АССЗ) залишаються провідною причиною смертності у всьому світі. Незважаючи на широке застосування статинів та ефективний контроль холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), значний залишковий ризик серцево-судинних подій зберігається. Останніми роками ліпопротеїн(а) (Lp(a)) виокремився як критичний, генетично детермінований фактор ризику. Приблизно 20% населення світу має підвищені рівні Lp(a) (>50 мг/дл), що призводить до підвищеної схильності ішемічної хвороби серця, ішемічного інсульту та кальцифікуючого стенозу аортального клапана. На відміну від традиційних ліпідних факторів ризику, рівні Lp(a) є значною мірою резистентними до модифікації способу життя та стандартної ліпідознижувальної терапії.
Мета роботи – всебічно проаналізувати сучасну літературу щодо молекулярної структури, генетичної регуляції та патогенетичних механізмів Lp(a), зосереджуючись, зокрема, на його прозапальних властивостях, опосередкованих окисненими фосфоліпідами. Крім того, огляд має на меті оцінити клінічні докази, що пов’язують Lp(a) із серцево-судинними наслідками, та обговорити нові перспективи РНК-орієнтованої терапії та інгібіторів малих молекул.
Результати. Lp(a) – це гібридний ліпопротеїн, що складається з ЛПНЩ-подібної частинки, ковалентно зв’язаної з аполіпопротеїном(а) (apo(a)), гомологом плазміногена. Його патогенність зумовлена трьома синергічними механізмами: проатерогенною затримкою в стінці артерії, прозапальною активацією ендотелію через окиснені фосфоліпіди (OxPL) та потенційними антифібринолітичними ефектами. Сучасні рекомендації (AHA/ACC, EAS) радять проводити скринінг на Lp(a) принаймні один раз протягом життя для стратифікації серцево-судинного ризику. Хоча традиційна терапія (статини, езетиміб) має мінімальний вплив на Lp(a), новітні специфічні методи лікування перебувають на пізніх стадіях клінічної розробки. Антисмислові олігонуклеотиди (пелакарсен) та малі інтерферуючі РНК (олпасиран, леподисиран) продемонстрували потужне дозозалежне зниження рівня Lp(a) (>80-90%) у дослідженнях 2-ї та 3-ї фаз. Крім того, мувалаплін, перший пероральний маломолекулярний інгібітор утворення Lp(a), показав багатообіцяючі результати в дослідженнях 1-ї фази.
Висновки. Lp(a) є окремим та причинним фактором ризику АССЗ і стенозу аорти, що потребує особливої уваги в клінічній практиці. Очікуване завершення досліджень серцево-судинних наслідків, ймовірно, затвердить терапію зниження Lp(a) як новий наріжний камінь превентивної кардіології.
Посилання
Berg K. A new serum type system in man – the Lp system. Acta Pathol Microbiol Scand. 1963;59:369-82. DOI: 10.1111/j.1699-0463.1963.tb01808.x.
Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Borén J, Andreotti F, Watts GF, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J. 2010;31(23):2844-53. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq386.
Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301(22):2331-39. DOI: 10.1001/jama.2009.801.
Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, Duell PB, Heffron SP, Kamstrup PR, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42(1):e48-e60. DOI: 10.1161/ATV.0000000000000147.
Enkhmaa B, Berglund L. Non-genetic influences on lipoprotein(a) concentrations. Atherosclerosis. 2022;349:53-62. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.04.006.
Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a). J Lipid Res. 2016;57(8):1339-59. DOI: 10.1194/jlr.R067314.
Hopewell JC, Haynes R, Baigent C. The role of lipoprotein (a) in chronic kidney disease. J Lipid Res. 2018;59(4):577-85. DOI: 10.1194/jlr.R083626.
Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, et al. Potent lipoprotein(a) lowering following apolipoprotein(a) antisense treatment reduces the pro-inflammatory activation of circulating monocytes in patients with elevated lipoprotein(a). Eur Heart J. 2020;41(24):2262-71. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa171.
Coassin S, Kronenberg F. Lipoprotein(a) beyond the kringle IV repeat polymorphism: The complexity of genetic variation in the LPA gene. Atherosclerosis. 2022;349:17-35. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.04.003.
Lorey MB, Youssef A, Äikäs L, Borrelli M, Hermansson M, Assini JM, et al. Lipoprotein(a) induces caspase-1 activation and IL-1 signaling in human macrophages. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1130162. DOI: 10.3389/fcvm.2023.1130162.
Guan W, Cao J, Steffen BT, Post WS, Stein JH, Tattersall MC, et al. Race is a key variable in assigning lipoprotein(a) cutoff values for coronary heart disease risk assessment: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(4):996-1001. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.304785.
Zheng KH, Tsimikas S, Pawade T, Kroon J, Jenkins WSA, Doris MK, et al. Lipoprotein(a) and Oxidized Phospholipids Promote Valve Calcification in Patients With Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2019;73(17):2150-62. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.01.070.
Moriarty PM, Gorby LK, Stroes ES, Kastelein JP, Davidson M, Tsimikas S. Lipoprotein(a) and Its Potential Association with Thrombosis and Inflammation in COVID-19: a Testable Hypothesis. Curr Atheroscler Rep. 2020;22(9):48. DOI: 10.1007/s11883-020-00867-3.
Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, McConnell JP, Lennon RJ, Kornman KS, et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;353(1):46-57. DOI: 10.1056/NEJMoa043175.
Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, et al. Atherogenic Lipoprotein(a) Increases Vascular Glycolysis, Thereby Facilitating Inflammation and Leukocyte Extravasation. Circ Res. 2020;126(10):1346-59. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.316206.
van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, et al. Oxidized Phospholipids on Lipoprotein(a) Elicit Arterial Wall Inflammation and an Inflammatory Monocyte Response in Humans. Circulation. 2016;134(8):611-24. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838.
Dzobo KE, Kraaijenhof JM, Stroes ESG, Nurmohamed NS, Kroon J. Lipoprotein(a): An underestimated inflammatory mastermind. Atherosclerosis. 2022;349:101-9. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.04.004.
Scipione CA, Sayegh SE, Romagnuolo R, Tsimikas S, Marcovina SM, Boffa MB, et al. Mechanistic insights into Lp(a)-induced IL-8 expression: a role for oxidized phospholipid modification of apo(a). J Lipid Res. 2015;56(12):2273-85. DOI: 10.1194/jlr.M060210.
Boffa MB. Beyond fibrinolysis: The confounding role of Lp(a) in thrombosis. Atherosclerosis. 2022;349:72-81. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.04.009.
Gonen A, Yang X, Yeang C, Alekseeva E, Koschinsky M, Witztum JL, et al. Generation and characterization of LPA-KIV9, a murine monoclonal antibody binding a single site on apolipoprotein (a). J Lipid Res. 2020;61(9):1263-70. DOI: 10.1194/jlr.RA120000830.
Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, White IR, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA. 2009;302(4):412-23. DOI: 10.1001/jama.2009.1063.
Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518-28. DOI: 10.1056/NEJMoa0902604.
Khera AV, Everett BM, Caulfield MP, Hantash FM, Wohlgemuth J, Ridker PM, et al. Lipoprotein(a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Circulation. 2014;129(6):635-42. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.004406.
Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS, Smith JG, Smith AV, Peloso GM, et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med. 2013;368(6):503-12. DOI: 10.1056/NEJMoa1109034.
Bouchareb R, Mahmut A, Nsaibia MJ, Boulanger MC, Dahou A, Lépine JL, et al. Autotaxin Derived From Lipoprotein(a) and Valve Interstitial Cells Promotes Inflammation and Mineralization of the Aortic Valve. Circulation. 2015;132(8):677-90. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016757.
Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022;43(39):3925-46. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac361.
Tsimikas S, Fazio S, Viney NJ, Xia S, Witztum JL, Marcovina SM. Relationship of lipoprotein(a) molar concentrations and mass according to lipoprotein(a) thresholds and apolipoprotein(a) isoform size. J Clin Lipidol. 2018;12(5):1313-23. DOI: 10.1016/j.jacl.2018.07.003.
Shitara J, Kasai T, Konishi H, Endo H, Wada H, Doi S, et al. Impact of Lipoprotein (a) Levels on Long-Term Outcomes in Patients With Coronary Artery Disease and Left Ventricular Systolic Dysfunction. Circ J. 2019;83(5):1047-53. DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0970.
Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Elevated Lipoprotein(a) Levels, LPA Risk Genotypes, and Increased Risk of Heart Failure in the General Population. JACC Heart Fail. 2016;4(1):78-87. DOI: 10.1016/j.jchf.2015.08.006.
Tsimikas S, Gordts PLSM, Nora C, Yeang C, Witztum JL. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Eur Heart J. 2020;41(24):2275-84. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz310.
Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS, Koren MJ, Blom D, Seidah NG, et al. PCSK9 inhibition-mediated reduction in Lp(a) with evolocumab: an analysis of 10 clinical trials and the LDL receptor's role. J Lipid Res. 2016;57(6):1086-96. DOI: 10.1194/jlr.P065334.
Roeseler E, Julius U, Heigl F, Spitthoever R, Heutling D, Breitenberger P, et al. Lipoprotein Apheresis for Lipoprotein(a)-Associated Cardiovascular Disease: Prospective 5 Years of Follow-Up and Apolipoprotein(a) Characterization. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36(9):2019-27. DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307983.
Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, et al. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-55. DOI: 10.1056/NEJMoa1905239.
Julius U. Lipoprotein apheresis in the management of severe hypercholesterolemia and of elevation of lipoprotein(a): current perspectives and patient selection. Med Devices (Auckl). 2016;9:349-360. DOI: 10.2147/MDER.S98889.
Schettler VJJ, Neumann CL, Peter C, Zimmermann T, Julius U, Roeseler E, et al. Current insights into the German Lipoprotein Apheresis Registry (GLAR) - Almost 5 years on. Atheroscler Suppl. 2017;30:50-5. DOI: 10.1016/j.atherosclerosissup.2017.05.006.
Fernandez-Prado R, Perez-Gomez MV, Ortiz A. Pelacarsen for lowering lipoprotein(a): implications for patients with chronic kidney disease. Clin Kidney J. 2020;13(5):753-57. DOI: 10.1093/ckj/sfaa001.
O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, López JAG, Lepor NE, Baum SJ, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-64. DOI: 10.1056/NEJMoa2211023.
Nissen SE, Wolski K, Balog C, Swerdlow DI, Scrimgeour AC, Rambaran C, et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels. JAMA. 2022;327(17):1679-87. DOI: 10.1001/jama.2022.5050.
Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, Urva S, Suico J, Berg PH, et al. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(11):1042-53. DOI: 10.1001/jama.2023.16503.
Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 2024;481(19):1277-96. DOI: 10.1042/BCJ20240037.
Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.11.042.
Kostner KM, Kostner GM. Lipoprotein(a): still an enigma?. Curr Opin Lipidol. 2002;13(4):391-96. DOI: 10.1097/00041433-200208000-00006.
Kronenberg F. Human Genetics and the Causal Role of Lipoprotein(a) for Various Diseases. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(1):87-100. DOI: 10.1007/s10557-016-6648-3.
Kamstrup PR, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) concentrations, isoform size, and risk of type 2 diabetes: a Mendelian randomisation study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(3):220-27. DOI: 10.1016/S2213-8587(13)70064-0.
Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III39-III43. DOI: 10.1161/01.CIR.0000131517.20177.5a.
O'Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, Stroes ESG, Kanevsky E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition, and Cardiovascular Risk. Circulation. 2019;139(12):1483-92. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184.
Sahebkar A, Simental-Mendía LE, Watts GF, Serban MC, Banach M. Comparison of the effects of fibrates versus statins on plasma lipoprotein(a) concentrations: a systematic review and meta-analysis of head-to-head randomized controlled trials. BMC Med. 2017;15(1):22. DOI: 10.1186/s12916-017-0787-7.
Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP, Huber K, Lewis BS, Ferreira J, et al. Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of Coronary Artery Disease: Analysis From FOURIER. Circulation. 2018;138(8):756-66. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034309.
Pradhan AD, Aday AW, Rose LM, Ridker PM. Residual Inflammatory Risk on Treatment With PCSK9 Inhibition and Statin Therapy. Circulation. 2018;138(2):141-49. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034645.
Tsaban G. Statins and lipoprotein(a); facing the residual risk. Eur J Prev Cardiol. 2022;29(5):777-78. DOI: 10.1093/eurjpc/zwab178.
Rodriguez F, Harrington RA. Cholesterol, Cardiovascular Risk, Statins, PCSK9 Inhibitors, and the Future of LDL-C Lowering. JAMA. 2016;316(19):1967-68. DOI: 10.1001/jama.2016.16575.
Tomic Naglic D, Manojlovic M, Pejakovic S, Stepanovic K, Prodanovic Simeunovic J. Lipoprotein(a): Role in atherosclerosis and new treatment options. Biomol Biomed. 2023;23(4):575-83. DOI: 10.17305/bb.2023.8992.
Ward NC, Watts GF, Bishop W, Colquhoun D, Hamilton-Craig C, Hare DL, et al. Australian Atherosclerosis Society Position Statement on Lipoprotein(a): Clinical and Implementation Recommendations. Heart Lung Circ. 2023;32(3):287-96. DOI: 10.1016/j.hlc.2022.11.015.
Granat MM. Statins-Their Effect on Lipoprotein(a) Levels. Rev Cardiovasc Med. 2025;26(1):26162. DOI: 10.31083/RCM26162.
Hummelgaard S, Vilstrup JP, Gustafsen C, Glerup S, Weyer K. Targeting PCSK9 to tackle cardiovascular disease. Pharmacol Ther. 2023;249:108480. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108480.
Xie S, Galimberti F, Olmastroni E, Carugo S, Catapano AL, Casula M. Effect of lipid-lowering therapies on lipoprotein(a) levels: a comprehensive meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis. 2025;408:120420. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2025.120420.
Mukherjee D, Nissen SE. Lipoprotein (a) as a Biomarker for Cardiovascular Diseases and Potential New Therapies to Mitigate Risk. Curr Vasc Pharmacol. 2024;22(3):171-79. DOI: 10.2174/0115701611267835231210054909.
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2026 Г.І. Хребтій, О.Я. Хребтій
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
